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颞叶癫痫继发性全身性大发作的发病机制新发现

        2017年6月22日,《神经元》(Neuron)杂志在线发表了浙江大学药学院陈忠教授团队题为“Depolarized GABAergic signaling in subicular microcircuits mediates generalized seizure in temporal lobe epilepsy”的论文(http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(17)30502-0)。该研究发现颞叶癫痫继发性全身性大发作与下托脑区特异性地存在异常去极化信号通路相关,揭示了下托区γ-氨基丁酸(GABA)神经微环路在癫痫发病中的作用机制,为精准治疗颞叶癫痫的药物新靶点研究提供了非常重要的实验依据。
        研究人员首先通过结构MRI中发现全身性大发作的颞叶癫痫患者下托区结构萎缩异常严重。进一步在不同的小鼠颞叶模型中,利用光遗传学选择性激活下托区一类抑制性的GABA能神经元,发现其可以抑制另外一类锥体神经元的放电,并且抑制继发性癫痫大发作的形成。一旦大发作稳定获得后,再激活这类抑制性的GABA能神经元却能增强一部分锥体神经元的放电,进而加重癫痫大发作,提示GABA能神经元在癫痫大发作的形成和发作阶段存在完全不同的作用。下托GABA能神经元在大发作的这种功能转变是由钠钾氯协同转运蛋白NKCC1和钾氯协同转运蛋白KCC2表达改变引起的异常去极化的GABA能信号所介导的,用药理学手段或者基因干预手段抑制NKCC1的功能,可以逆转激活GABA能神经元的促癫痫作用。同时,这种去极化的GABA能神经元具有细胞亚型特异性,激活下托小清蛋白阳性的GABA能神经元促进大发作,而激活下托的生长抑素阳性的GABA能神经元抑制大发作,提示下托小清蛋白阳性的GABA能神经元比生长抑素阳性的GABA能神经元容易产生去极化。最后,研究人员直接用抑制性光敏感质子泵Arch(而非氯离子泵NpHR3.0)抑制下托的锥体细胞可以较好地抑制癫痫大发作,进一步证实了去极化现象的存在。该研究首次从在体水平阐明了由氯转运蛋白引起的下托脑区内GABA神经微环路的异常去极化信号对于颞叶癫痫中的继发性的全身性大发作具有重要作用。这一发现表明在癫痫的不同阶段,GABA能神经元具有完全不同的作用,且这种特性具有细胞亚型特异性,进一步补充了经典的癫痫发病机制学说,有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供新的药物靶点和治疗策略。
        该研究工作由汪仪和徐层林博士等共同完成,得到国家自然科学基金、国家自然科学基金委创新群体项目和浙江省科学技术厅小分子药物研发关键技术科学技术创新团队项目的资助。

发布日期:2017-12-19 浏览: 794