浙江大学学报(医学版), 2020, 49(1): 82-89 doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.08

综述

内源性信号通路在神经元轴突再生中的功能和机制研究

王燚锋,,, 王志萍,,

Research progress on intrinsic signaling pathways in axon regeneration

WANG Yifeng,,, WANG Zhiping,,

通讯作者:

王志萍(1980—),女,博士,研究员,博士生导师,主要从事神经发育和神经再生研究;E-mail: z4wang@zju.edu.cn; https://orcid.org/0000-0001-8944-9557

WANG Zhiping, E-mail: z4wang@zju.edu.cn; https://orcid.org/0000-0001-8944-9557

王志萍(1980—),女,博士,研究员,博士生导师,主要从事神经发育和神经再生研究;E-mail: z4wang@zju.edu.cn; https://orcid.org/0000-0001-8944-9557

WANG Zhiping, E-mail: z4wang@zju.edu.cn; https://orcid.org/0000-0001-8944-9557


收稿日期: 2019-11-10   接受日期: 2020-02-1  

基金资助: 国家自然科学基金.  316710391

Received: 2019-11-10   Accepted: 2020-02-1  

作者简介 About authors

王燚锋(1995-),男,硕士研究生,主要从事神经再生研究;E-mail:21718555@zju.edu.cn;https://orcid.org/0000-0002-8909-8213 , E-mail:21718555@zju.edu.cn

Abstract

The intrinsic regrowth ability of injured neurons is essential for axon regeneration and functional recovery. Recently, numerous intrinsic pathways that regulate axon regeneration have been discovered, among which the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) pathway are arguably the best characterized examples. MAPK signaling pathway is involved in multiple processes including sensing injury signals, initiating and promoting axonal regrowth through regulating cytoskeleton dynamics and protein synthesis. The PI3K/Akt signaling pathway regulates axon regeneration mainly through gene transcription and translation. Combinatory manipulation of multiple regeneration-promoting signals can further improve the extend of axonal regrowth. This paper summarizes current progresses on axon regeneration studies in various organisms and discuss their potentials in promoting functional recovery in vivo.

Keywords: Nerve regeneration/axons ; Mitogen-activated protein kinases ; Phosphatidylinositol 3-kinase ; Signal transduction ; Review

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本文引用格式

王燚锋, 王志萍. 内源性信号通路在神经元轴突再生中的功能和机制研究. 浙江大学学报(医学版)[J], 2020, 49(1): 82-89 doi:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.08

WANG Yifeng, WANG Zhiping. Research progress on intrinsic signaling pathways in axon regeneration. Journal of Zhejiang University(Medical Sciences)[J], 2020, 49(1): 82-89 doi:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.08

成年哺乳动物中枢神经系统的轴突受损之后几乎无法再生,而周围神经系统的轴突则有一定的再生能力[1]。1981年,Aguayo等[2-3]发现当受损中枢神经轴突被移植到周围神经系统时,部分轴突出现了再生现象,提示中枢神经周围的环境对轴突再生存在抑制作用。随后的研究表明,这种外源性的抑制主要与髓鞘和胶质细胞有关,损伤后髓鞘和胶质细胞上的疤痕都会阻碍再生[4-5]。然而解除这些外源性抑制因子的抑制并不能有效促进轴突再生[6],于是人们开始着眼于细胞内源性的影响因素,探索受损神经元如何感知损伤、被哪些信号通路调控再生。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一类在真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶。MAPK信号通路中的MAPK激酶激酶(MAPK kinase kinase,MAPKKK)、MAPK激酶(MAPK kinase, MAPKK,MKK)和MAPK等激酶被逐级激活,最终通过磷酸化下游底物,参与调控生物体细胞发育、增殖和应激等生理过程[7-8]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)促进质膜上磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol 3 phosphate, PIP3)的生成,蛋白激酶B(protein kinase B, PKB,又名Akt激酶)与PIP3结合后被同样在质膜上的3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphoinositide dependent kinase 1,PDK1)磷酸化,从而进一步激活下游底物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3),参与调控细胞发育、凋亡等生理过程[9]。最近研究发现,MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路在神经轴突再生中也发挥至关重要的作用。本综述重点回顾这两条信号通路在秀丽隐杆线虫(以下简称线虫)、果蝇和哺乳动物的神经再生研究中的成果,并介绍细胞因子信号抑制物3(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3)在神经再生中的作用及其与PI3K/Akt信号通路的相互作用。

1. MAPK信号通路在轴突再生中的作用

MAPK信号通路参与轴突损伤的感知、再生的启动和维持等多个步骤,多种MAPK信号通过转录、线粒体及细胞骨架等途径调控轴突再生[10-15]。目前发现的MAPK主要分为三大类:细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38激酶,不同的上游MAPKKK和MAPKK会对MAPK进行磷酸化从而激活其生物活性[7]。2005年,Nakata等[16]发现一种p38激酶通路上游的MAPKKK——双亮氨酸拉链激酶(dual leucine zipper kinase, DLK)参与调控突触的形成,随后这些MAPK信号通路在神经元生理活性尤其是轴突再生过程中的作用越来越受关注(图 1)。接下来,我们将以DLK为引子,逐一介绍MAPK信号通路及其上下游信号调控轴突再生的方式。

图 1

图 1   MAPK信号通路调控秀丽隐杆线虫轴突再生概览

秀丽隐杆线虫p38和JNK两种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路逐级激活并互相作用,通过调节轴突生长锥的形成与再生延伸过程影响轴突再生.图中箭头表示激活,T型线表示抑制,虚线表示间接作用.其中PMK-3和KGB-1是两种MAPK;MKK-4、MEK-1是两种MAPKK;DLK-1和MLK-1是两种MAPKKK.cAMP:环磷酸腺苷;DLK-1:双亮氨酸拉链激酶1;RPM-1:突触前形态调节因子1;VHP-1:VH1型双特异性磷酸酶1;MAK-2:丝裂原活化蛋白激酶激活激酶2;CEBP-1:CCAT增强子结合蛋白1;ETS-4:E26家族转录因子4;SVH-1/2:VHP缺失致死性抑制因子1/2;FOS-1:FOS转录因子线虫同系物1.   Overview of MAPK pathways that regulate axon regeneration in C.elegans


1.1. DLK在轴突再生中的作用

2004年,Yanik等[17]利用飞秒脉冲激光实现了活体动物单轴突的精准激光切割。Chen等[12]利用这一技术在机械感应神经元中进行了神经再生调控因子的遗传筛选。同时,Hammarlund等[18]建立了另一个遗传筛选模型,利用线虫 unc-70 突变体因缺少细胞骨架蛋白β血影蛋白而导致的自发性轴突断裂, 筛选出一系列影响轴突再生的基因。利用这些损伤模型,研究者发现DLK-1、MKK-4和p38激酶PMK-3的逐级激活是线虫轴突再生的关键,敲除或沉默 dlk-1 均能阻断神经轴突受损后的再生[10-11]。随后的研究发现, 轴突损伤之后钙离子和环磷酸腺苷浓度会快速升高,并促进轴突再生,而这一过程需要DLK-1的参与[19]。因此,钙离子、环磷酸腺苷和DLK-1可能是感应和传递神经损伤信号的关键。

在果蝇中,DLK-1的同源蛋白Wallenda也参与神经受损后的各种反应。在成年果蝇的中枢神经系统中,Wallenda通过激活JNK信号通路促进受损神经的退化,即沃勒变性(wallerian degeneration)[20]。在幼年果蝇的神经肌肉接头中,Wallenda通过JNK通路激活Fos蛋白从而稳定细胞骨架中破坏的神经肌肉接头[20]。Shin等[21]发现小鼠DLK通过促进损伤信号向胞体传递来启动背根神经节(DRG)细胞的再生程序。Watkins等[22]发现视网膜神经节细胞(RGC)受损之后DLK表达水平迅速上升,既可促进受损视网膜神经节细胞退化,又能启动抗凋亡和促进再生基因的表达。综上,DLK信号通路在神经再生过程中发挥监测损伤信号和启动再生程序的作用,而这一作用在不同物种中都是保守的。

1.2. 影响轴突再生的其他MAPK信号通路

在发现DLK-1/MKK-4/PMK-3激酶级联通路在线虫轴突再生中的重要作用后[10],Hammarlund等[13]开始在线虫中系统研究其他MAPK通路对轴突再生的影响及其机制,发现JNK信号通路的MLK-1/MEK-1/KGB-1逐级激活也能促进轴突再生,而且这两条通路必须同时激活才能促进轴突再生,其中任何一条通路被阻断,这种促进再生的作用就会消失(图 1)。进一步研究发现,DLK-1/MKK-4/PMK-3和MLK-1/MEK-1/KGB-1之间存在交互作用,如DLK-1能激活MEK-1,而MEK-1也能激活PMK-3[13]。此外,其他一些MAPK级联通路成员也与轴突再生有关,其中JNK信号通路的JNK-1和KGB-2激酶能在过表达时抑制轴突再生,丧失相应酶活性的突变体则会失去这种抑制功能[23]。由此可见,激酶活性和表达水平在再生过程中发挥重要作用。

Lorber等[24]发现,小鼠背根神经节(周围神经)和小鼠视网膜神经节(中枢神经)的再生都需要哺乳动物ste20样蛋白激酶3b(Mst3b)的参与,而Mst3b的表达会影响ERK1/2激酶(MAPK)的活性;Kato等[25]对p38α激酶突变体小鼠的周围神经进行挤压损伤后发现,p38α缺失会导致神经形态和功能上的再生延迟。Igarashi等[26]研究发现,生长关联蛋白43(GAP-43)被JNK通路磷酸化是生长锥形成和再生开始的标志;David等[27]发现,施万细胞中ERK的持续激活能干扰神经细胞的修复与再生。综上,多个MAPK信号通路在不同模式生物中均可参与调控神经细胞对损伤信号的感知和传递,并通过作用于神经细胞自身或周围胶质细胞启动或抑制再生。

1.3. 调控MAPK信号通路的上游机制

作为介导神经再生的重要信号通路,MAPK激酶级联的蛋白表达水平和活性也被上游机制所调控。受体酪氨酸激酶家族的盘状结构域受体酪氨酸激酶SVH-4能在支架蛋白的帮助下激活丝氨酸蛋白酶SVH-1,进而激活JNK信号通路并促进轴突再生[28-29]。丝氨酸蛋白酶SVH转录因子家族的底物之一是酪氨酸蛋白磷酸酶VHP-1,早期研究表明VHP-1能抑制MAPK信号通路的活性,在调节应激反应中发挥重要作用[30]。Hammarlund等[23]在线虫氨基丁酸能运动神经元中筛选轴突再生因子时发现,VHP-1可以负调控DLK-1和MLK-1通路,从而影响轴突再生。Jin等[16]发现突触前形态调节因子1(regulator of presynaptic morphology, RPM-1)作为一种E3泛素连接酶,可以通过降解DLK-1蛋白来抑制MAPK信号通路对神经轴突再生的促进作用。果蝇中,RPM-1同源蛋白Highwire也能够抑制DLK-1的同源蛋白Wallenda,从而影响神经受损后突触的稳定性[16, 20]。此外,多个实验室均发现神经元受损后的再生能力随着年龄增长而逐渐降低[31-33]。Hammunlund等[31]发现胰岛素信号通路也可调控DLK-1蛋白的表达从而调控线虫轴突再生。因此,调控MAPK的上游信号分子在轴突损伤信号的感知及再生的启动过程中也起着关键作用。

1.4. MAPK信号通路通过调控转录影响轴突再生

MAPK信号通路下游靶点的发现对于理解神经再生的分子机制非常重要。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族MAPKAPK(MAPK-activated protein kinases)长期以来被认为是p38和ERK激酶的直接靶点。研究表明,MAPKAPK中的MAK-2和CCAT增强子结合蛋白1(CCAAT/enhancer-binding protein, CEBP-1)作为线虫DLK-1级联的效应分子,对生长锥的形成至关重要。MAK-2作用于CEBP-1的3′端非翻译区,增强受损神经中CEBP-1 mRNA的稳定性并帮助其翻译[11]。CEBP-1通过与E26家族转录因子4形成转录复合物,上调SVH-2的转录水平,进而激活JNK MAPK通路,最终促进轴突再生[28, 34]

1.5. MAPK通过细胞骨架和线粒体影响轴突再生

受损轴突的修复和再生涉及细胞骨架的重建和延伸,因此细胞骨架如何参与再生以及如何被调控也是十分重要的问题。作为轴突的主要细胞骨架,微管的延伸需要微管多聚因子的参与,且再生过程中解聚因子需要处于被抑制的状态。在成熟神经元的轴突中,微管多聚因子和解聚因子的活性处于平衡状态,从而保持轴突和突触的稳定。Chisholm等[15]发现线虫机械感应神经元的轴突受损后,解聚因子类驱动蛋白7(kinesin-like protein 7, KLP-7)表达下调,处于生长阶段的微管在数量上持续增长,实现快速延伸。DLK-1可以部分抑制KLP-7的功能,增加处于多聚状态的微管数量,并激活细胞质羧肽酶CCPP-6(一种微管蛋白修饰酶),促进微管多聚化和延伸。此外,研究者还发现ARF蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子6(EFA-6)也参与微管动态的调节[12]。失去EFA-6的线虫突变体中,微管动态显著增强,神经受损后的再生能力也得到提升。然而敲除dlk-1只能部分抑制EFA-6突变造成的变化,暗示这两者之间不是简单的上下游关系。微管在轴突再生中的更多研究可参考近期Chen[35]的综述。

线粒体是给细胞提供能量的重要细胞器,Hammarlund等[14]在对线虫GABA能运动神经元进行损伤实验时,发现线粒体富集于受损的轴突,为生长锥的形成和延伸提供能量,而线粒体的这种定位过程受DLK-1激酶的调控。Michela等[36]发现蛇或蜘蛛的突触前神经毒素会刺激神经元使其线粒体释放过氧化氢,而被释放的过氧化氢能激活周围施万细胞中的ERK并促进受损轴突的再生。这些研究展现了线粒体通过影响神经元自身或胶质细胞来调节神经再生的重要功能。

2. PI3K/Akt信号通路在轴突再生中的作用

PI3K/Akt是另一个被广泛证明调控轴突再生的激酶信号通路。PI3K磷酸化激活PIP3,而磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homology, PTEN)则通过去磷酸化拮抗该反应。蛋白激酶B依靠PIP3定位到细胞质膜并被活化,作用于mTOR和GSK3等下游底物,促进蛋白合成来调节各种生理过程。研究表明,在不同模式生物中PTEN通过抑制PIP3合成来降低蛋白激酶B活性,负调控下游mTOR和GSK-3信号(图 2),从而限制神经的再生能力[37-39]

图 2

图 2   PI3K/Akt信号通路调控轴突再生概览

中枢和周围神经系统轴突损伤后,生物体通过PI3K/Akt信号通路的逐级调节,控制轴突再生相关基因的转录和翻译,从而调控轴突再生.图中箭头表示激活,T型线表示抑制,虚线表示间接作用.PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶;PTEN:磷酸酯酶与张力蛋白同源物;Akt:蛋白激酶B;PIP2/3:磷脂酰肌醇二/三磷酸;GSK3:糖原合成激酶3;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;PDK1:3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1;TSC1/2:结节性硬化复合物1/2;Rheb:脑部RAS同源物;Smad1:母本DPP同源物;S6K:核糖体S6蛋白激酶;eIF2B/eIF4E:真核起始因子2B/4E;4E-BP:真核起始因子4E结合蛋白.   Overview of PI3K/Akt pathway that regulates axon regeneration


2.1. mTOR介导的神经再生信号通路

2008年,He等[38]发现将小鼠视网膜神经节细胞中的PTEN敲除后,受损轴突的再生显著增强;条件性敲除mTOR通路的另一个负调控因子结节性硬化复合物1(tuberous sclerosis protein 1, TSC1)也可以促进小鼠视网膜神经节轴突再生。随后,Hammarlund[31]等在线虫中也发现了PTEN类似的作用。同样,小鼠皮质脊髓神经元中条件性敲除PTEN或抑制PTEN表达均可促进神经元轴突再生[40-41],而用药物抑制mTOR的下游底物S6K激酶亦可达到同样的效果[42]。果蝇中,PTEN作用于蛋白激酶B来限制多巴胺能感觉神经元的再生能力;而在抑制PTEN信号后,多巴胺能神经元轴突和树突受损后的再生能力显著提高[43]。综上所述,mTOR信号通路的激活和新蛋白合成在正常情况下被PTEN和TSC1等负调控因子所抑制,神经元的再生能力取决于抑制信号的强度,这可能是中枢神经再生失败的重要内在原因之一。

在周围神经系统中,背根神经节细胞受损后mTOR通路的激活可促进再生,敲除mTOR的上游抑制因子PTENTSC2可增强再生[44-45]。通过药物或RNA干扰抑制PTEN也可以加快小鼠背根神经节的再生,然而有趣的是PTEN似乎是通过mTOR以外的其他下游分子起作用[45]。综上,PTEN和TSC2等抑制因子限制了中枢和周围神经系统的再生能力,如何解除这些负调控因子的抑制是未来神经再生研究的一个重要方向。

2.2. GSK3介导的神经再生信号通路

利用体外培养的小鼠背根神经节模型,Zhou等[39]发现独立于mTOR的GSK3信号通路对轴突再生至关重要。研究显示,周围神经系统损伤后首先激活PI3K并下调PTEN水平,GSK3激酶的活性因为被磷酸化而受到抑制,其下游底物转录因子Smad1转录水平上升,最终促进再生。Chen等[46]在小鼠视网膜神经节损伤模型中也发现了独立于mTOR的再生信号通路。PTEN敲除导致下游蛋白激酶B激活和GSK3抑制,GSK3的另一个下游底物翻译启动因子eIF2B因失去GSK3磷酸化抑制从而得到释放,并通过调节蛋白合成促进再生[46]。此外,有研究表明神经再生过程中PI3K和GSK3也可以不依赖于蛋白激酶B直接发生相互作用[47]。综上,在中枢和周围神经系统中,PI3K/Akt信号通路可利用多个下游激酶及转录和翻译因子来调控神经元的自我再生能力。

2.3. 其他调控轴突再生的PI3K上游因子

近年来,微RNA(miR)在轴突再生中的作用也逐渐被揭示。MiR-222和miR-29a靶向PTEN并促进成年小鼠背根神经节的生长锥生长,而miR99b5p抑制剂可通过负调节mTOR表达从而减轻损伤引起的脊髓神经元信号紊乱与凋亡[48-50]。体内外实验显示,miR-26a可作用于GSK3-Smad1通路的上游而调控小鼠感觉神经元轴突的再生[51]。此外,Corcoran等[52]利用一种新型大鼠颈椎撕裂损伤模型,发现视黄酸受体β能直接调控PTEN的活性,并通过外泌体抑制损伤疤痕的形成,诱导神经再生。这些研究表明,PI3K/Akt信号通路受多种上游机制的调控,这些上游调控因子也可成为神经损伤治疗的靶点。

2.4. PTEN与SOCS3信号通路的相互作用调控轴突再生

近期研究表明,在视神经损伤术后的视网膜神经节细胞中敲除 SOCS3 能够通过糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130)的协助促进轴突的再生[53]。此外,PTEN和SOCS3的共同缺失还可以分别通过各自的信号通路来增强视网膜神经节细胞、皮质脊髓轴突和背根神经节轴突的不同程度再生[54-56]。这种双重抑制信号的缺失不仅加强了促再生基因的表达,而且保证了受损视网膜神经节能够存活并维持再生所需要的细胞稳态[54]。外源给予睫状神经营养因子可进一步增强SOCS3缺失小鼠的轴突再生[53],同时过表达睫状神经营养因子与骨桥蛋白/胰岛素样生长因子1也可诱导视网膜轴突再生,并在上丘形成新的突触[57]。因此,通过协同多个信号通路加强轴突再生将是该领域的一个重要方向。再生的轴突由于缺乏髓鞘,无法将动作电位从眼睛传导至上丘,因此视觉功能并没有明显恢复[57]。这也提示了轴突的再生甚至突触的形成并不足以恢复神经功能,需要考虑新生神经的信号传导等其他因素来进一步保障神经功能性的修复。

3. 结语

近年来,线虫、果蝇、小鼠等模式生物中的神经再生研究揭示了MAPK和PI3K/Akt等经典信号通路在神经再生中的新功能,大幅提高了对神经再生分子机制的认识,然而其中依然有许多未知问题。首先,是否存在新的信号通路,它们又是如何调控神经再生的?其次,已有研究表明同时激活多个通路可以进一步提升神经元的再生能力[54],这种策略是否可以应用于临床治疗?再次,是否可以通过解除胶质细胞的抑制或调动胶质细胞来协助神经元再生?最后,如何让再生的神经重建功能性的连接并恢复神经元的功能?上述问题都将是未来神经再生研究长期的重点和难点。

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