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2020年, 第1期 刊出日期:2020-02-25 上一期    下一期
本期栏目: 专题报道  原著  综述 
专题报道
靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展   收藏
俞卿, 熊秀芳, 孙毅
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 1-19.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.21
摘要( 157 )   HTML( 26 )     PDF(8974KB)( 54 )

Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力。近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白-蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战。截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点。此外,也发现数个通过靶向UBE2M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物。另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物。此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白-蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点。

间充质干细胞的肿瘤归巢特性及其肿瘤靶向治疗应用研究进展   收藏
李艾,张添源,高建青
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 20-34.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.22
摘要( 55 )   HTML( 8 )     PDF(1854KB)( 33 )

间充质干细胞(MSC)具有受肿瘤组织或肿瘤微环境释放的多种趋化因子吸引而向肿瘤组织靶向归巢的天然属性,因此有望成为一种新型的活细胞传递载体用于抗肿瘤药物/基因的靶向递送。外源性MSC静脉注射后会首先在肺部被大量截留,经肺清除后向肿瘤组织归巢,可以通过增强趋化因子与MSC上受体的相互作用或改变注射方式减少MSC截留等方法改善MSC的肿瘤归巢效率。基于MSC的传递系统可用于靶向递送阿霉素、紫杉醇和吉西他滨等化疗药物,帮助解决化疗药物半衰期较短、肿瘤靶向性较差等问题。其次,MSC可以通过基因重组的方式有效保护和靶向递送肿瘤细胞杀伤基因、免疫系统调节基因等治疗基因,通过在肿瘤部位特异性表达治疗基因实现肿瘤抑制或杀伤作用。此外,MSC还可以作为细胞传递载体靶向递送诊疗药物,发挥肿瘤诊疗一体化的治疗作用。总之,基于MSC的细胞载体递送系统可实现化疗药物、治疗基因和诊疗药物的靶向递送并在多种类型的肿瘤靶向治疗中取得良好的疗效。相信随着这一细胞载体递送策略的不断改良和优化,基于MSC的靶向传递系统将为肿瘤靶向治疗提供一种新的传递策略和治疗选择。

Hippo信号通路及其在消化系统肿瘤中的作用研究进展   收藏
黄耀凭,杨凤,周天华,谢珊珊
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 35-43.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.23
摘要( 67 )   HTML( 5 )     PDF(3612KB)( 35 )

Hippo信号通路在进化上高度保守,哺乳动物细胞中该信号通路的核心成员包括MST1/2激酶、LATS1/2激酶和效应蛋白YAP/TAZ。虽然YAP/TAZ及其下游相关研究相对较多,但Hippo信号通路的上游调控因子并不明确,是目前该通路研究的热点方向之一。另外,Hippo信号通路可与Wnt和Notch等其他信号通路发生交叉对话,并在控制器官大小、维持组织稳态、促进组织修复再生等过程中扮演重要角色。Hippo信号通路异常可能会导致多种肿瘤的发生,尤其是肝癌、结直肠癌和胃癌等消化系统肿瘤,其成员在消化系统肿瘤中的异常表达与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移等过程密切相关。Hippo信号通路对肝脏的修复再生至关重要,其失活会导致原发性肝癌的发生,YAP在肝癌中的促肿瘤作用机制主要依赖于TEAD介导的基因转录。Hippo信号通路对于维持肠道稳态也很重要,其失调会导致结直肠癌的发生及复发。在原发性和转移性胃癌中,YAP/TAZ的表达显著上调,但具体分子调控机制并不清楚。本文总结了近年来Hippo信号通路的发现、上游调控因子及其在消化系统肿瘤发生发展过程中的作用和分子调控机制,并对未来的研究方向进行初步探讨。

铁死亡与重大慢性疾病   收藏
陈峻逸,杨翔,方学贤,王福俤,闵军霞
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 44-57.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24
摘要( 109 )   HTML( 6 )     PDF(2588KB)( 95 )

铁死亡是近年发现的一种铁依赖的新型细胞死亡方式,其特征是脂质过氧化物和活性氧簇的过量蓄积。大量研究表明,铁死亡不仅在重大慢性疾病的发生发展过程中发挥重要作用,而且在不同的疾病背景下扮演不同角色。目前认为,铁死亡可抑制肿瘤生长并增加多种肿瘤对化疗药物和免疫治疗的敏感性,因此诱导铁死亡的发生拓展了肿瘤治疗思路。然而,在心脑血管疾病和神经退行性疾病中,铁死亡的发生通过引发正常组织器官损伤和功能丧失直接参与疾病的发生、发展及转归,因此针对心脑血管疾病和神经退行性疾病,抑制铁死亡的发生能够有效预防并延缓这些疾病的发生和发展。本文综述了铁死亡在恶性肿瘤、神经退行性疾病和心脑血管疾病三类不同重大慢性疾病中的最新研究进展及其潜在的作用机制,系统讨论了靶向铁死亡在防治重大慢性疾病中的临床应用前景,为重大慢性疾病的防治提供新的依据。

铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展   收藏
段玲艳,尹香菊,孟红恩,方学贤,闵军霞,王福俤
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 58-70.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25
摘要( 79 )   HTML( 7 )     PDF(3310KB)( 118 )

铁稳态在机体生长发育和健康维持中发挥重要作用,而机体铁稳态代谢受二价金属离子转运蛋白(DMT1)、转铁蛋白受体1(TFR1)、转铁蛋白受体2(TFR2)、铁外排蛋白(FPN)、铁调素(HAMP)、铁调素调节蛋白(HJV)、铁蛋白重链(Ferritin H)等关键基因精密调控。近年研究报道,DNA甲基化、组蛋白乙酰化和微RNA(miRNA)等表观遗传机制可发挥调控铁稳态的作用。其中,DNA甲基化可通过调控FPNTFR2HAMPHJV和骨形态生成蛋白BMP家族成员6(BMP6)等铁代谢基因启动子区甲基化水平而影响这些基因的表达。此外,组蛋白脱乙酰酶(HDAC)能够通过抑制HAMP基因表达而调控铁代谢;而HDAC抑制剂可促进HAMP基因表达。多个miRNA可靶向DMT1FPNTFR1TFR2Ferritin H等基因,通过抑制这些铁代谢关键基因的表达而影响机体铁的吸收、转运、储存和利用过程。值得关注的是,表观遗传调控的一些关键酶,如DNA去甲基化酶TET2和组蛋白赖氨酸去甲基酶JmjC KDM需要铁离子才能发挥酶促活性。本文综述了DNA甲基化、组蛋白乙酰化和miRNA等表观遗传机制调控铁稳态代谢的国内外最新研究进展,并针对未来研究方向进行了讨论。

原著
钙调蛋白及其突变体与电压门控钠离子通道1.2异亮氨酸-谷氨酰胺基序的结合作用   收藏
宛昱君,刘君妍,王妤婷,成小雨,沙莎,贾婉莹,胡德邻,李昕宇,郭凤
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 71-75.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.06
摘要( 29 )   HTML( 2 )     PDF(2077KB)( 26 )

目的: 探讨在不同钙离子浓度下电压门控钠离子通道(NaV)1.2与钙调蛋白(CaM)的结合,并分析CaM的钙离子结合位点突变后与NaV1.2结合能力的变化。方法: 应用PCR技术构建NaV1.2蛋白片段异亮氨酸-谷胺酰胺(IQ)基序的cDNA,采用QIAGEN点突变技术构建CaM突变体(CaM12、CaM34、CaM1234),应用牵出(pull-down)试验技术检测有钙(100 nmol/L钙离子浓度)和无钙条件下NaV1.2 IQ与CaM及其突变体(CaM12、CaM34、CaM1234)的结合情况。结果: CaM与NaV1.2 IQ在无钙和有钙情况下均可互相结合,而单独重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)不具有与CaM结合的能力。无钙条件下CaM与NaV1.2 IQ的结合量大于有钙条件下两者的结合量(P < 0.05);无钙条件下,CaM野生型与NaV1.2 IQ结合量大于CaM突变体与NaV1.2 IQ的结合量,其中CaM1234的结合能力在三个突变体中最弱(P < 0.05)。结论: CaM及其突变体对NaV1.2 IQ的结合具有钙离子依赖性,这一CaM调控NaV1.2新机制为离子通道疾病研究提供了一定依据。

冠状动脉CT血管造影提示临界病变有易损斑块患者预后分析   收藏
李占鲁,黄翯,张文斌,王敏,傅国胜
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 76-81.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.07
摘要( 47 )   HTML( 3 )     PDF(1434KB)( 13 )

目的: 分析冠状动脉CT血管造影(CCTA)提示临界病变含有易损斑块患者的预后。方法: 回顾性分析2015年2月2日至9月13日在浙江大学医学院附属邵逸夫医院行CCTA检查提示为临界病变(直径狭窄50%~70%)且不需要介入治疗的患者1963例(2728处病变)。根据CCTA提示的斑块性质分为易损斑块组(804例)和稳定斑块组(1159例)。以发生主要不良心血管事件(MACE,包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死及靶病变血运重建)为观察终点,比较两组的预后。结果: 平均随访(27.4±2.3)个月,易损斑块组MACE发生率高于稳定斑块组(分别为10.8%和2.3%,P < 0.01),调整年龄、性别、吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症等进行多因素分析显示,易损斑块组发生MACE的风险比(HR)为5.022(95% CI:3.254~7.751,P < 0.01)。亚组分析提示,易损斑块未服药组(服用抗血小板及他汀类药物3个月及以下)和易损斑块服药组(服用抗血小板及他汀类药物3个月以上)MACE发生率分别为17.0%和5.8%,易损斑块未服药组发生MACE的风险增加(HR=3.149,95% CI:1.987~4.992,P < 0.01);而稳定斑块组未观察到此差异(HR=1.721,95% CI:0.798~3.712,P>0.05)。结论: CCTA提示临界病变含有易损斑块的患者危险性更高,而药物治疗主要作用于易损斑块,对稳定斑块是否有效有待进一步讨论。

综述
内源性信号通路在神经元轴突再生中的功能和机制研究   收藏
王燚锋, 王志萍
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 82-89.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.08
摘要( 37 )   HTML( 3 )     PDF(1883KB)( 29 )

神经元内源性再生能力是神经元再生和功能恢复的关键。近年研究发现了多个调控轴突再生的内源性信号通路,其中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路最具代表性。MAPK信号通路参与轴突损伤的感知、再生的启动和维持等过程,通过调节蛋白合成和细胞骨架来调控轴突再生;PI3K/Akt信号通路则通过调节损伤后神经元内相关基因的转录和翻译调控轴突再生。多种再生促进信号的共同作用能进一步提升轴突再生能力。本文综述了MAPK和PI3K/Akt信号通路在不同模式生物中调控轴突再生的研究进展,并展望了其在促进体内神经功能恢复上的重要作用。

神经元树突形态建成分子机制的研究进展   收藏
赵维霞,邹炜
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 90-99.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.09
摘要( 12 )   HTML( 3 )     PDF(1061KB)( 16 )

神经元是神经系统的基本结构和功能单元,精确的神经树突形态建成是神经环路形成的重要前提。已有研究鉴定了树突发育调控的相关因子并阐明了其功能与机制。根据其在体内发挥功能的位置分为神经元树突发育的内在调控因子和外在调控因子。内在调控因子主要可分为细胞特异性转录因子、肌动蛋白聚合与解聚调控因子和参与分泌、内吞途径的相关因子,它们由神经细胞产生并对本身的树突发育起到重要调控作用。外在调控因子主要分为分泌型因子和接触依赖型因子,分泌型因子主要通过其他组织分泌到内环境的相关因子来调控相应神经树突发育,而接触依赖型因子则主要通过相邻的组织细胞与神经元的接触作用促进或抑制树突导向与生长。本文综述了近些年来人们利用线虫、果蝇和小鼠等多种动物模型在研究神经元树突发育的内在和外在因子分子机制上的进展。这些研究将有助于理解神经系统疾病中相关的树突发育异常机制。

多腺苷二磷酸核糖基化修饰与神经退行性变性疾病   收藏
王毅,卢韵碧
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 100-106.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.10
摘要( 53 )   HTML( 2 )     PDF(2124KB)( 14 )

神经退行性疾病的发病率越来越高,但其治疗手段有限。多腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARylation)是由多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)催化的蛋白质翻译后修饰。PARylation通过影响蛋白质在细胞内的移位、聚集、蛋白质活性和细胞死亡,参与脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病等神经退行性变性疾病的发生和发展。PARP抑制剂通过抑制蛋白PARylation,在药物临床前试验和临床试验Ⅰ期都展现了明显的神经保护作用。然而,寻找作用更特异的、符合神经退行性变性疾病治疗药动学特点的新型PARP抑制剂,将是抗神经退行性药物研发的新方向。本文就PARylation与神经退行性变性疾病的研究进展作一综述。

中性粒细胞胞外诱捕网与肿瘤相关研究进展   收藏
徐亦鸣,应可净
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 107-112.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.11
摘要( 42 )   HTML( 4 )     PDF(989KB)( 19 )

中性粒细胞胞外诱捕网(NET)是一种来源于中性粒细胞的由DNA骨架及多种镶嵌于其上的活性蛋白组成的细胞外纤维网状结构。NET除了发挥杀菌作用,与免疫性疾病、血栓、肿瘤等多种疾病都有密切关联。近年来,多项研究表明NET在多种肿瘤中高表达,且肿瘤及其微环境可以促进NET的产生,而NET也参与多种肿瘤的发生发展,与肿瘤增殖、转移及相关血栓形成均密切相关,这也为肿瘤的临床诊治提供了新的思路。本文主要阐述NET与肿瘤相关的研究进展,并对其临床应用价值作一展望。

INK4基因座中反义非编码RNA调控细胞增殖与凋亡影响动脉粥样硬化的研究进展   收藏
方娟,潘志成,郭晓纲
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 113-117.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.12
摘要( 18 )   HTML( 3 )     PDF(961KB)( 8 )

动脉粥样硬化是冠心病的重要病理基础,INK4基因座中反义非编码RNA(ANRIL)位于与其相关性最强的遗传易感区段,即9号染色体短臂2区1带(Chr9p21)。ANRIL通过不同的转录剪接方式可产生线性、环状等多种转录本,可调控斑块内相关细胞的增殖和凋亡,与动脉粥样硬化斑块发生发展密切相关。线性ARNIL可通过调节染色质修饰过程调控斑块内血管平滑肌细胞增殖,也可从转录水平调控斑块内巨噬细胞增殖和凋亡;环状ANRIL可调控染色质修饰及干预核糖体RNA加工成熟,进而影响平滑肌细胞的增殖和凋亡。本文对ANRIL的进化特征、转录本的形成及结构、各转录本调节血管细胞增殖和凋亡进而参与动脉粥样硬化的机制进行了系统阐述,以期为深入理解动脉粥样硬化的发病机制,寻找动脉粥样硬化诊治靶点提供依据。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者脑电图特点的研究进展   收藏
刘晓晓,郭莉琼,梁成
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 118-123.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.13
摘要( 26 )   HTML( 1 )     PDF(977KB)( 12 )

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是一种针对NMDA受体NR1亚基的自身免疫性疾病,早期以功能性损伤为主,脑电图检查通过记录脑电信号的变化,可以敏感地反映脑功能异常。抗NMDA受体脑炎较为常见的脑电图特点为慢波性异常、癫痫样放电、大量β活动、极度δ刷状波等。本文从上述脑电图模式的波形特点、起源部位、发生机制、临床价值等方面,综述抗NMDA受体脑炎患者的脑电图特点研究概貌。

种植前辅助正畸治疗的临床应用研究进展   收藏
王诗莹,顾新华
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 124-130.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.14
摘要( 28 )   HTML( 2 )     PDF(1016KB)( 13 )

面对复杂的种植病例,单纯的种植术已不能达到理想的治疗目的,各学科联合治疗成为一种趋势。种植前辅助正畸治疗可以为种植修复开辟理想的三维空间,改善患者的咬合关系;充分发挥牙周韧带的生物学潜力,利用正畸牵引刺激自体软硬组织增量;选择适宜时机启动正畸治疗,最大限度地维持种植位点的软硬组织水平,为种植手术及后期修复创造良好条件,进而在功能、美学等方面均可优化种植修复的疗效。本文从种植位点的空间优化、软硬组织增量及种植修复时机选择等方面对种植前辅助正畸治疗进行了综述。

髂静脉支架植入术后药物治疗策略研究进展   收藏
钟文,楼燕,邱宸阳,李栋林,张鸿坤
浙江大学学报(医学版). 2020 (1): 131-136.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.15
摘要( 37 )   HTML( 5 )     PDF(988KB)( 14 )

近年来支架植入治疗髂静脉狭窄或压迫已有普及趋势,但支架治疗术后抗凝血药和抗血小板药的选择尚无共识。针对非血栓性、急性血栓性和慢性血栓性髂静脉狭窄或压迫这三种不同情况,患者术后用药方案和预后也不尽相同。非血栓性患者无论采用何种抗凝、抗血小板策略,支架通畅率均较满意;急性血栓性患者以抗凝为基础,联用抗血小板药能否额外获益有待进一步探讨;而慢性血栓性患者在不同用药策略下预后均较差。本文就患者术后不同用药方案作一综述,以期为最佳用药策略提供思路。

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